Dokładna data odkrycia Santa Maria nie jest znana, przypuszcza się jednak, że była to pierwsza wyspa archipelagu odkryta przez portugalskich żeglarzy w latach 1427-1432. Powszechnie wiadomo, że była to pierwsza wyspa, którą odkryto i zasiedlono przez portugalskich osadników z Algarve, Alentejo i Beiras w 1439 r. Dzięki bogactwu gleb wyspa szybko zaprosperowała, co doprowadziło do powstania Vila do Porto (na południowo-zachodnim wybrzeżu), pierwszej wioski, która otrzymała prawa miejskie na Azorach w 1472 r.
W pierwszych wiekach po kolonizacji bogactwo wyspy opierało się głównie na uprawie i eksporcie zbóż do kontynentalnej części Portugalii i portugalskich kolonii w Afryce Północnej. Później cała gospodarka wyspy aż do końca XVIII wieku opierała się na eksporcie pasteli i wrzosów do Flandrii, Hiszpanii i Anglii. Eksport pasteli trwał do pojawienia się Indygo z Indii i Brazylii, które stało się silnym konkurentem. To samo stało się z wrzosem po wprowadzeniu substancji chemicznych. Obecnie wyspę zamieszkuje około 5600 mieszkańców, których główną działalnością jest hodowla zwierząt, rybołówstwo i rolnictwo, a głównymi produktami są winnice, kukurydza, ziemniaki i zboża. Jako działalność drugorzędną uznaliśmy produkcję ceramiki.
